01 Hvad er CMC?
Forskning i apotek (kemi, fremstilling og kontrol, forkortet som CMC), herunder forskning i lægemiddelproduktionsprocesser, forskning i urenheder, kvalitetsforskning, stabilitetsforskning, procesvalidering og andre aspekter af indholdet af de ikke-kliniske og kliniske forskningsforsøg for at levere tekniske og materiel støtte gennem hele lægemiddeludviklingen og -produktionen af hele livscyklussen. Det er en meget vigtig del af lægemiddelerklæringsoplysninger. Inden man går ind i den kliniske forskning, studerer den kemiske afdeling f.eks. hovedsageligt forbindelsernes fysiske og kemiske egenskaber, valg af syntetiske ruter, bestemmelse af udgangsmaterialer, procesoptimering, urenhedsidentifikation og kontrolstrategier mv., og samtidig tid, skal vi tage højde for den fremtidige produktion, om det er muligt at opskalere produktionen? Er det muligt at industrialisere produktionen? Er det muligt at reducere produktionsomkostningerne i fremtiden? Dette er forbindelsen mellem kemi og produktion. Og sammenhængen mellem kemi og kontrol stammer fra det faktum, at konceptet QbD (kvalitet ved design) først blev foreslået af FDA i 2004 og blev indarbejdet i ICH-kvalitetssystemet som en guideline og vejledning.
Betydningen af en CMC-strategi kan ses i data, der viser, at 50 % af nye molekylære enheder afvises første gang, de indsender en NDA-ansøgning til FDA, og at 11,3 % af disse årsager er CMC-relaterede; CMC R&D tegner sig i gennemsnit for omkring 50 % af en biofarmaceutisk virksomheds ikke-kliniske budget.
Det ultimative mål med CMC er at opfylde kravene til registrering af ansøgninger og overholdelse, som er to dele af puslespillet.
Sørg for, at produktkvaliteten lever op til lovkrav.
Sikre pålidelig og ensartet produktion af produktet for at undgå mangel.
Sæt mål for produktudbytte, mens du afbalancerer produktionskvalitet og konsistens.
Reducer procesrisikoen ved at sikre, at produktionssteder kræver minimal vedligeholdelse og minimale regulatoriske krav.
Bevarelse af fleksibilitet for at sikre, at strategien er i stand til at reagere på forskelle i lovgivningsmæssige krav i flere regioner.
02 Hvad er udfordringerne i udviklingen af bioteknologisk lægemiddel CMC?
Kinas CMC for generiske lægemidler har været relativt modent, mens CMC for innovative lægemidler startede sent med større usikkerhed i F&U. Især for førende innovative lægemidler, såsom nye terapier, sjældne indikationer og de første af sin slags, er der få referencer at gøre, og nogle af de vejledende principper er stadig i gang med at blive formuleret. Især inden for råvarer, formulering, hjælpestoffer og emballagematerialer er kvalitetskontrol og andre aspekter meget udfordrende.
ingredienser
Urenheder er ikke klart defineret, herunder procesurenheder, formuleringsurenheder, udvaskende urenheder i beholdere eller resterende opløsningsmidler osv.; utilstrækkelig viden om API'er; utilstrækkelige genotoksicitetsundersøgelser; mangel på kliniske og prækliniske korrelationsevalueringer af lægemiddelsikkerhedsrelevans; og uanvendelighed af metodologi og frigivelseskriterier.
Forberedelse
Utilstrækkelig forståelse af hjælpestoffer i receptsammensætningen; uanvendelighed af metoder og frigivelseskriterier; utilstrækkelige stabilitetsdata til at understøtte kliniske cyklusser; problemer med udstyrsegnethed; pakkemateriale kompatibilitetsproblemer osv.
Hjælpestofpakkematerialer
Manglende beskrivelse af hjælpestofpakkematerialer; kompatibilitetsproblemer med lægemidlet; standardproblemer (USP/NF; FDA Inactive Ingredient Database), som kan være problematiske med CP-standarder; leverandørinformation (efter fase III, standarder ændret med leverandørskift); problemer med innovative hjælpestoffer; problemer med animalske kilder til hjælpestoffer (f.eks. risiko for kogalskab).
Kvalitetsstudier og stabilitet
Rimelige grænser for urenheder; om kvalitetskontrolresultater, såsom metabolitter, er integreret med kliniske resultater; om stabilitetsundersøgelser tager højde for klimaet i det land og den region, hvor produktet markedsføres; om opbevaringsforhold og emballering tager højde for de klimatiske forhold på hovedmålmarkederne.
03 Hvad er hemmeligheden bag at være en god CMC?
Strategi 1: Forstå helt egenskaberne ved bioteknologiske lægemidler (aktivt stof, væske til formulering)
At forstå egenskaberne ved bioteknologiske lægemidler er et vigtigt skridt i udviklingen af en CMC-strategi. Hvert produkt, hvad enten det er et biokemisk, biologisk eller monoklonalt antistof, ADC eller cytogenetisk produkt, er unikt og har ingen ligheder inden for samme type. Men for hver ideel stat er der en kvalitetsstandard, og vores virksomhed er bedre til at gøre amerikanske eller europæiske standarder for at opnå global internationalisering og derefter håndtere indenlandske standarder med lethed.
Strategi II. Krav-Byg en integreret CMC-teknologiplatform (eller samarbejde med CDMO)
1. Anvendelse af analyseteknologi i produktudvikling livscyklus: evnen til at analysere kaldes øjne og ører af processen i CMC bord, indsigt i den sorte boks af det ukendte, og spille rollen som escort.
2. Synergien fra procesudvikling til produktkvalitet: proces bestemmer produkt, produktkvalitet feedback proces.
3. Etablering af CMC (proces og kvalitetskontrol) integreret bibliotek fra ikke-GMP til GMP for at forbedre effektiviteten og kvalitetskonsistensen af lægemiddeludvikling og -produktion.
4. Integrerede proces-til-produkt analyse- og karakteriseringsværktøjer, der anvender teknologi som deres passende design.
Strategi 3: Balancer produktrealiseringsruten med opbygningen af et komplet og effektivt GXP-system.
Fra hvert trin i lægemiddeludviklingen bør ledelsessystemet være "lagdelt og chunked" i henhold til den logiske struktur, der definerer processekvensen og strukturen. Hvorfor har vi brug for BNP? Hvorfor har vi brug for GLP fra præklinisk til klinisk lancering? Hvorfor har vi brug for GEP? Hvorfor har vi brug for GCP? Hvorfor har vi brug for lidt forskellige krav til tidlig og sen fase af klinisk udvikling?
Hvorfor GMP? Hvorfor GSP? Sikre autenticitet, pålidelighed, sporbarhed og kontrol af data for hver proces for at reducere risikoen og øge succesen.
Strategi 4, proceskontrolstrategi, et direkte våben i QbD for at sikre kvaliteten af farmaceutiske produkter
Etablering af en produktkontrolstrategi er en nødvendig måde at sikre, at produktkvaliteten opfylder kravene til målproduktkvalitetsattributterne (det er ikke begrænset til i QbD), kontrolstrategien er påkrævet for alle produkter, hvis designrummet er etableret og godkendt. til anvendelse giver kontrolstrategien en mekanisme til at sikre, at produktionsprocessen forbliver inden for de grænser, der er defineret af designrummet. Uden en ordentlig kontrolstrategi, med passende overvågning og trendanalyse, er der risiko for ikke at kunne levere et produkt af høj kvalitet på en rutinemæssig basis, og der kan opstå manglende opfyldelse af myndighedskrav samt manglende evne til at reagere hurtigt på tekniske problemer.
Strategi V Krydskontamineringskontrolstrategi
Konceptet med en Contamination Control Strategy (CCS, Contamination Control Strategy), som først dukkede op i 2017 Aseptic Appendix Exposure Draft, er en række planlagte foranstaltninger, der er afledt af en forståelse af aktuelle produkter og processer, der bruges til at sikre procesydelse og produktkvalitet, som er rettet mod bekæmpelse af mikroorganismer, endotoksiner/pyrogener og partikler, at Det har været et af de varme emner af interesse i industrien. I de senere år er bioteklægemidler som udgangspunkt sterile produkter, hvilket er et krav for overholdelse, ud over procesrealiseringsruten, hvor kilderne til forurening ikke kun kommer fra produktet og processen, men også fra ikke-produkter. Derfor er vi nødt til at minimere risikoen for kontaminering, krydskontaminering samt sammenblandinger og fejl i lægemiddelfremstillingsprocessen, for at sikre en kontinuerlig og stabil produktion af lægemidler, der opfylder den påtænkte anvendelse og registreringskrav.
Strategi Six Platform Technology fortsætter med at forfølge, hastighed, kvalitet og omkostningskonvergens
Det siger sig selv, at succes kommer fra hastighed, fleksibilitet, omkostninger og kvalitet. Gennem anvendelse af procesoptimering, automatisering og robotteknologi, procesanalyse og -kontrol, datastyring og -analyse og kvalitetsstyringssystemer kan effektiviteten af bioteknologisk lægemiddel CMC forbedres, hvilket accelererer processen med lægemiddelopdagelse og -produktion for at give bedre terapeutiske muligheder for patienter. Og vi bør være opmærksomme på alle CMC-retningslinjer og -applikationer i CMC-livscyklusudvikling for at gøre CMC-teknologiplatformenes muligheder klar til at forbedre effektiviteten.